Warum Stimulanzien oft kürzer wirken als erwartet

Wenn man sich die klassischen medizinisch genutzten Stimulanzien anschaut, sei es Methylphenidat (MPH), Lisdexamfetamin (LDX) oder Dexamfetamin (DX), dann hört man oft ziemlich konkrete Angaben, wie lange sie wirken würden.

Man hört Angaben wie „Elvanse wirkt 12–14 h" oder „Ritalin Adult wirkt 6 h", aber in der Realität machen viele Nutzer von Stimulanzien die Erfahrung, dass sowohl die Wirkdauer als auch die Dauer der Nebenwirkungen deutlich von diesen Werten abweichen.

Ich habe schon Hunderte Kommentare und Nachrichten von Menschen bekommen, die die unterschiedlichsten Kombinationen von Wirkungs- und Nebenwirkungsprofilen haben: von einer subjektiven Wirkung, die nach einer Stunde verschwindet, aber trotzdem Schlafprobleme bis spät in die Nacht hinterlässt, über das genaue Gegenteil bis zu Erfahrungen, die perfekt den typischen Wirkdauerangaben entsprechen.

Mir haben Menschen geschrieben, dass die Wirkung von MPH bei ihnen viel kürzer ist als die von LDX, und andere, dass sie viel länger ist.

Alles in allem: Die Dauer der Stimulanzieneffekte ist extrem individuell und hängt von diversen Faktoren ab, die ich in diesem Artikel einmal zusammenfassen will, so wie ich die aktuelle wissenschaftliche Datenlage verstehe.

„Verstoffwechslung"

Der erste Punkt, den man als Begründung für unterschiedlich lange Wirkungsdauern hört, ist das klassische Thema der „Verstoffwechslung" der Substanzen. Was genau damit gemeint ist, bleibt oft schwammig, aber klar ist, dass der Gedanke dahinter meist schlicht eine unterschiedlich schnelle Elimination der Wirkstoffe aus dem Blut ist.

Tatsächlich spielt dieser Effekt bei Stimulanzien eine Rolle, allerdings bei MPH, DX und LDX auf verschiedene Weisen. Fangen wir mit den aktiven Wirkstoffen, also MPH und DX, an.

Methylphenidat

Wie schnell MPH metabolisiert wird, hängt maßgeblich von bestimmten Leberenzymen ab, vor allem CES1.¹ Unsere Gene beeinflussen die individuelle Enzymaktivität, und Menschen mit genetisch stark reduzierter CES1-Aktivität zeigen in Studien nahezu eine Verdopplung der Halbwertszeit von MPH.² Auch Alkoholkonsum kann die Elimination von MPH relevant senken,³ wohingegen die Nieren und der pH-Wert des Urins bei MPH wenig relevant zu sein scheinen. Insgesamt kann man aber sagen, dass es bei MPH einen starken genetischen Einfluss auf die Halbwertszeit des Wirkstoffs gibt.

Dexamfetamin

Auch bei DX spielen Leberenzyme eine Rolle, hier vor allem CYP2D6. Dementsprechend ist auch hier die genetisch bedingte Aktivität dieser Enzyme relevant, aber vermutlich deutlich weniger als bei MPH. Der Grund dafür ist, dass DX zum Teil unverändert über die Nieren ausgeschieden wird.⁴ Die Leber spielt also eine geringere Rolle als bei MPH, dafür kommt ein weiterer interessanter Faktor ins Bild: Neben der offensichtlichen Relevanz der Nierenfunktion spielt hier nämlich auch der pH-Wert des Urins eine Rolle. DX ist basisch und wird bei einem tieferen pH-Wert des Urins, also einem saureren Urin, schneller ausgeschieden.⁴ Genau aus diesem Grund wird zum Beispiel im Beipackzettel von Elvanse explizit erwähnt, dass es nicht zusammen mit hohen Dosierungen Vitamin C eingenommen werden soll, da sonst die Möglichkeit bestünde, dass der Urin saurer wird und DX schneller ausgeschieden wird. Eine analoge Warnung gibt es umgekehrt auch für Natron, da dieses den Urin basischer machen kann, was die Ausscheidung reduzieren und zu unkontrolliert hohen Wirkstoffspiegeln führen könnte.⁵

Zeitverzögerungsmechanismen

Ein weiterer Punkt, der vielleicht nicht komplett unter „Verstoffwechslung" fällt, aber ebenfalls den Plasmaspiegel beeinflusst, ist der Zeitverzögerungsmechanismus, dem der aktive Wirkstoff unterliegt. Der Elefant im Raum ist hier sicherlich LDX, das keine Retardkapsel oder -tablette nutzt, sondern direkt im Molekül eine inhärente Zeitverzögerung eingebaut hat, indem an DX noch die Aminosäure Lysin gebunden wurde. LDX selbst hat keine direkte stimulative Wirkung, sondern ist erst einmal inaktiv. Die Aktivierung, also das Abspalten des Lysins von DX, findet in den Erythrozyten statt, also den roten Blutkörperchen, wobei der genaue enzymatische Prozess unbekannt ist. Ein naheliegender Einfluss auf die Freisetzung des aktiven DX wäre die Anzahl der roten Blutkörperchen, die zum Beispiel bei einer Anämie reduziert ist, sowie die Enzymaktivität. Es gibt allerdings bisher keine Hinweise darauf, dass diese Faktoren beim Menschen die Aktivierungsgeschwindigkeit in relevantem Maß beeinflussen.⁶

Was generell die Freisetzung von LDX, wie auch nahezu aller anderen Substanzen, die den Magen passieren, beeinflusst, ist die Frage, ob man es auf leeren Magen oder mit einer Mahlzeit einnimmt.⁷ Wichtiger ist dieser Effekt allerdings bei manchen Retardierungen von MPH-Produkten, denn die hängen zum Teil direkt von der Magenverweildauer ab. Grundsätzlich gibt es in Deutschland keine zugelassene Prodrug zu MPH, die eine solche Zeitverzögerung erzeugen würde (in den USA gibt es mit Serdexmethylphenidat übrigens eine), sondern stattdessen verschiedene retardierte Produkte. Auch diese Retardierungen beeinflussen natürlich den Blutplasmaspiegel.

Die Bottom Line ist also, dass der Blutplasmaspiegel von Stimulanzien definitiv variabel ist und von verschiedenen, teils genetischen und teils verhaltensbedingten Faktoren sowie Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten abhängt, was natürlich auch die Wirkdauer beeinflussen kann. Gleichzeitig liegt aber auch die Annahme nahe, dass es einen weiteren, vielleicht noch relevanteren Faktor gibt, der vor allem eine zu kurze Wirkdauer verursachen kann: die sogenannte Tachyphylaxie.

Tachyphylaxie

Tachyphylaxie bedeutet einen akuten Wirkverlust trotz weiterhin relevanter Wirkstoffkonzentration. Ein anschauliches Beispiel dafür ist der Blutplasmaspiegel von LDX über die Zeit: Der Plasmaspiegel ist nach 6 h höher als nach 2 h, trotzdem spüren die meisten Menschen subjektiv nach 2 h eine deutlich stärkere Wirkung. Eine vereinfachte, mechanistische Hypothese dafür wäre, dass das Dopaminsystem nicht nur auf absolute Stimulation, sondern vor allem auch auf relative Veränderungen reagiert, und dass sich die Stimulanzienkonzentration nach 2 h noch in einem Aufwärtstrend befindet, während sie nach 6 h bereits abfällt.

Für MPH gibt es zum Beispiel eine Studie,⁹ bei der im Tagesverlauf der gleiche Blutplasmaspiegel von MPH zu einer geringeren klinischen Wirkung führte. Solche Daten sind einer der Gründe, warum für MPH Medikamente mit einem OROS-System entwickelt wurden, also mit einer sehr langsamen Freisetzung, damit der Wirkstoffspiegel möglichst lange ansteigt.¹⁰

Für DX gibt es hierzu vor allem Untersuchungen zu den subjektiven Effekten der Stimulanzienwirkung. So zeigte eine Studie einen abnehmenden subjektiven Effekt nach etwa 90–120 min, obwohl der Plasmaspiegel weiterhin hoch war.¹¹ Interessanterweise trat dieser Effekt nicht bei den Nebenwirkungen auf, zum Beispiel auf das Herz-Kreislauf-System, die maßgeblich durch adrenerge statt dopaminerge Effekte ausgelöst werden. Das spricht dafür, dass verschiedene Rezeptoren und Neurotransmittersysteme eine unterschiedlich schnelle Toleranzentwicklung zeigen.

Diese Varianz scheint aber nicht nur zwischen Neurotransmittern zu bestehen, sondern auch zwischen verschiedenen Personen. Manche Menschen scheinen sehr schnelle Toleranzentwicklungen zu zeigen, während das bei anderen kaum auftritt. Auch die Erfahrung, dass die klinisch gewünschte Wirkung nur kurz anhält, man aber trotzdem am Abend Schlafprobleme hat, könnte damit zusammenhängen.¹²

Quellen

1. Sun Z, Murry DJ, Sanghani SP, Davis WI, Kedishvili NY, Zou Q, Hurley TD, Bosron WF (2004): Methylphenidate is stereoselectively hydrolyzed by human carboxylesterase CES1A1. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 310(2), 469–476. DOI: 10.1124/jpet.104.067116. ↩ zurück zum Text
2. Stage TB, Jürgens G, Guski LS, Thomsen R, Bjerre D, Ferrero-Miliani L, Lyauk YK, Rasmussen HB, Dalhoff K; INDICES Consortium (2017): The impact of CES1 genotypes on the pharmacokinetics of methylphenidate in healthy Danish subjects. British Journal of Clinical Pharmacology 83(7), 1506–1514. DOI: 10.1111/bcp.13237. ↩ zurück zum Text
3. Patrick KS, Straughn AB, Minhinnett RR, Yeatts SD, Herrin AE, DeVane CL, Malcolm R, Janis GC, Markowitz JS (2007): Influence of ethanol and gender on methylphenidate pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clinical Pharmacology & Therapeutics 81(3), 346–353. DOI: 10.1038/sj.clpt.6100082. ↩ zurück zum Text
4. Poklis A, Still J, Slattum PW, Edinboro LF, Saady JJ, Costantino A (1998): Urinary excretion of d-amphetamine following oral doses in humans: implications for urine drug testing. Journal of Analytical Toxicology 22(6), 481–486. PMID: 9788523. ↩ zurück zum Text
5. Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch (2026): Gebrauchsinformation: Information für Anwender. Elvanse 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg und 70 mg Hartkapseln. Stand: Juni 2026. Gebrauchsinformation. ↩ zurück zum Text
6. Pennick M (2010): Absorption of lisdexamfetamine dimesylate and its enzymatic conversion to d-amphetamine. Neuropsychiatric Disease and Treatment 6, 317–327. DOI: 10.2147/NDT.S9749. ↩ zurück zum Text
7. Krishnan S, Zhang Y (2008): Relative bioavailability of lisdexamfetamine 70-mg capsules in fasted and fed healthy adult volunteers and in solution: a single-dose, crossover pharmacokinetic study. Journal of Clinical Pharmacology 48(3), 293–302. DOI: 10.1177/0091270007310381. ↩ zurück zum Text
8. Dolder PC, Strajhar P, Vizeli P, Hammann F, Odermatt A, Liechti ME (2017): Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Lisdexamfetamine Compared with D-Amphetamine in Healthy Subjects. Frontiers in Pharmacology 8, 617. DOI: 10.3389/fphar.2017.00617. ↩ zurück zum Text
9. Swanson J, Gupta S, Guinta D, Flynn D, Agler D, Lerner M, Williams L, Shoulson I, Wigal S (1999): Acute tolerance to methylphenidate in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children. Clinical Pharmacology & Therapeutics 66(3), 295–305. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)70038-X. ↩ zurück zum Text
10. Swanson J, Gupta S, Lam A, Shoulson I, Lerner M, Modi N, Lindemulder E, Wigal S (2003): Development of a new once-a-day formulation of methylphenidate for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: proof-of-concept and proof-of-product studies. Archives of General Psychiatry 60(2), 204–211. DOI: 10.1001/archpsyc.60.2.204. ↩ zurück zum Text
11. Brauer LH, Ambre J, de Wit H (1996): Acute tolerance to subjective but not cardiovascular effects of d-amphetamine in normal, healthy men. Journal of Clinical Psychopharmacology 16(1), 72–76. DOI: 10.1097/00004714-199602000-00012. ↩ zurück zum Text
12. Smith C, Walker H, Parlatini V, Cortese S (2026): Tolerance and Tachyphylaxis to Medications for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD): A Systematic Review of Empirical Studies. CNS Drugs 40(4), 549–563. DOI: 10.1007/s40263-025-01263-8. ↩ zurück zum Text