Osavampator (TAK-653): Gedächtnisbooster oder overhyped?

TAK-653 heißt inzwischen Osavampator und taucht in neueren Unterlagen auch als NBI-1065845 oder NBI-'845 auf. Der Wirkstoff stammt ursprünglich von Takeda, die Entwicklung außerhalb Japans liegt heute bei Neurocrine Biosciences. Stand August 2026 läuft ein Phase-3-Programm bei Major Depression. Zugelassen ist Osavampator bisher in keinem Land.

Das allein macht den Stoff interessant. Viele experimentelle AMPA-Modulatoren sehen im Labor gut aus und verschwinden wieder, häufig weil eine zu starke Eigenaktivität am Rezeptor die therapeutische Spanne verkleinert, Krämpfe begünstigt oder bei höheren Dosen sogar den gewünschten Effekt wieder abschwächt. Osavampator wurde deshalb mit einem ziemlich konkreten Ziel entwickelt: vorhandene glutamaterge Signale verstärken, ohne ruhende AMPA-Rezeptoren stark eigenständig anzuschalten.

Der Trick am AMPA-Rezeptor

AMPA-Rezeptoren gehören zu den wichtigsten Schaltstellen der schnellen erregenden Signalübertragung im Gehirn. Glutamat bindet an sie, der Ionenkanal öffnet sich und die Nervenzelle reagiert. Eine direkte dauerhafte Aktivierung dieses Systems ist allerdings keine besonders elegante Idee. Zu viel Erregung kann die Signalqualität verschlechtern und erhöht bei passenden Bedingungen das Krampfrisiko.

Osavampator arbeitet als positiver allosterischer Modulator, kurz PAM. Es bindet also an einer anderen Stelle des Rezeptors als Glutamat und verstärkt dessen Wirkung. Suzuki und Kollegen beschrieben 2021 anhand von Zellkulturen, elektrophysiologischen Messungen in Hirnschnitten und Verhaltensversuchen an Ratten, dass TAK-653 selbst nur sehr wenig agonistische Aktivität besitzt und seine Wirkung stark davon abhängt, dass Glutamat bereits am Rezeptor vorhanden ist. Strukturell spielt dabei unter anderem Ser743 der GluA1-Untereinheit eine Rolle.¹

Ein physiologisch ausgelöstes Signal wird stärker, während ein gerade inaktiver Rezeptor weitgehend in Ruhe bleibt. In den Tierexperimenten führte dieses Profil zu einer ungewöhnlich großen Spanne zwischen kognitiv wirksamer Exposition und jener Exposition, bei der Krämpfe auftraten. Bezogen auf die maximale Plasmakonzentration lag diese Spanne bei Ratten bei 419-fach, bezogen auf die AUC bei 1.017-fach. Bei dem älteren AMPA-Potentiator LY451646 lagen die entsprechenden Werte nur bei 3,4 und 4,0.

Diese Zahlen klingen spektakulär, sind aber Rattendaten. Sie sagen nichts darüber aus, wie groß ein entsprechender Sicherheitsabstand beim Menschen wäre.

Warum AMPA bei Depressionen interessant ist

Der Ansatz hängt eng mit der Ketamin-Forschung zusammen. Ein Teil der antidepressiven Wirkung von Ketamin wird mit einem glutamatergen Signal beschrieben, das anschließend AMPA-Rezeptoren aktiviert und Signalwege rund um Akt, ERK, mTOR und BDNF beeinflusst. BDNF ist ein Wachstumsfaktor, der an synaptischer Plastizität beteiligt ist.

Hara und Kollegen zeigten 2021 in kultivierten Rattenneuronen, dass TAK-653 in Anwesenheit eines AMPA-Signals mTOR und p70S6K sowie die vorgeschalteten Signalwege Akt und ERK aktivierte und die BDNF-Menge erhöhte. Im Rattenmodell für submissives Verhalten wirkte eine mehrtägige Behandlung antidepressivartig. Anders als 30 mg/kg Ketamin löste TAK-653 in diesem Experiment keine Hyperlokomotion aus.²

Das macht Osavampator mechanistisch zu einer interessanten Idee für Depressionen: Ein Teil der nachgeschalteten Plastizitätsbiologie, die im Zusammenhang mit Ketamin diskutiert wird, lässt sich direkt über AMPA beeinflussen. Daraus folgt allerdings keine Gleichwertigkeit mit Ketamin. Die Wirkstoffe greifen an unterschiedlichen Stellen ein, und für einen direkten klinischen Vergleich fehlen Daten.

2025 kam noch ein Primatenexperiment von Li und Kollegen dazu. Drei chronisch gestresste Affen erhielten TAK-653 über zwei Wochen. Danach verbesserten sich mehrere Verhaltensparameter, Cortisol und IL-6 gingen zurück und BDNF stieg an. Die Studie ist wegen n = 3 viel zu klein, um daraus große Schlüsse zu ziehen. Als ergänzendes präklinisches Signal ist sie trotzdem erwähnenswert.⁶

Beim Menschen verändert TAK-653 messbar die Hirnaktivität

Die ersten Humanstudien waren keine Depressionsstudien. O'Donnell und Kollegen untersuchten 2021 in einem randomisierten Crossover-Design 24 gesunde Erwachsene mit 0,5 mg und 6 mg TAK-653. Transkranielle Magnetstimulation zeigte bei 6 mg eine stärkere motorisch evozierte Antwort, also ein messbares Zeichen erhöhter kortikaler Erregbarkeit. Der Effekt passte zu den präklinischen Daten und zeigte vor allem, dass die Substanz im menschlichen Gehirn pharmakologisch etwas tut.³

Dijkstra und Kollegen werteten 2022 bei denselben 24 Probanden eine Reihe funktioneller Tests aus. Bei 6 mg verbesserte sich das adaptive Tracking gegenüber Placebo um 1,68 Prozentpunkte, p = 0,02. Smooth-Pursuit-Augenbewegungen veränderten sich ebenfalls, während die subjektiven Skalen keinen deutlichen Drogeneffekt oder ein „High“ zeigten. Bei 0,5 mg gab es einzelne Effekte auf sakkadische Augenbewegungen und den Stroop-Test.⁴

Daraus einen starken Nootropika-Effekt abzuleiten wäre überzogen. Die Stichprobe war klein, fast ausschließlich männlich und bestand aus gesunden Personen. Außerdem waren die Ergebnisse über die verschiedenen Tests verteilt. Belegt ist eine zentrale pharmakodynamische Wirkung. Für eine verlässliche Steigerung von Gedächtnis oder Konzentration bei gesunden Menschen reichen diese Daten nicht.

Die Phase-2-Daten haben die Lage verändert

Der klinisch relevante Sprung kam mit SAVITRI. In dieser randomisierten Phase-2-Studie mit Doppelverblindung wurden 183 Erwachsene mit Major Depression untersucht, die auf mindestens ein Antidepressivum in der aktuellen Episode nicht ausreichend angesprochen hatten und ihre bestehende Behandlung durch Placebo, 1 mg oder 3 mg Osavampator einmal täglich ergänzten. Die Gruppen umfassten 91, 45 und 47 Personen.⁷

Die 1-mg-Dosis schnitt besser ab. Nach 28 Tagen lag der placebo-adjustierte Unterschied auf der MADRS-Depressionsskala bei 4,3 Punkten zugunsten von Osavampator, p = 0,0159, mit einer Effektstärke von 0,53. An Tag 56 blieb der Vorteil statistisch signifikant und die berichtete Effektstärke stieg auf 0,73. Bei 3 mg wurden zwar numerische Verbesserungen gesehen, die Ergebnisse erreichten weder an Tag 28 noch an Tag 56 statistische Signifikanz.

Mehr war nicht besser. Das ist wahrscheinlich der interessanteste Befund im bisherigen klinischen Programm. Er passt zumindest grob zur älteren Erfahrung mit AMPA-Modulatoren, bei denen höhere Expositionen nicht automatisch mehr Nutzen bringen. Eine fertige Erklärung für den Unterschied zwischen 1 und 3 mg gibt es aber nicht. Neurocrine führt 1 mg deshalb in Phase 3 weiter.

Die Resultate sollte man trotzdem richtig einordnen. SAVITRI war mit 183 Teilnehmern eine brauchbare Phase-2-Studie, aber noch keine Zulassungsstudie. Die vollständigen Wirksamkeitsdaten sind bisher vor allem über Studienregister, Firmenangaben und Kongressmaterial öffentlich zugänglich. Der große Replikationstest läuft gerade.

Pharmakokinetik: langsam raus, einmal täglich reicht

Für einen Stoff, der online noch oft mit alten Steckbriefen beschrieben wird, ist die Pharmakokinetik inzwischen recht gut dokumentiert. In Phase 1 wurden Einzeldosen von 0,3 bis 18 mg und wiederholte Dosen von 0,3 bis 9 mg untersucht. Die maximale Plasmakonzentration wurde ungefähr nach 1 bis 5 Stunden erreicht.

Die terminale Halbwertszeit lag bei etwa 33 bis 48 Stunden. Bei täglicher Einnahme kam es entsprechend zu einer drei- bis vierfachen Akkumulation. Das erklärt, warum das klinische Programm mit einer einmal täglichen Einnahme arbeitet.

Auch eine mögliche CYP3A-Induktion wurde direkt getestet. Lin und Kollegen untersuchten 2024 35 gesunde Erwachsene in zwei Studienarmen mit Midazolam beziehungsweise einem kombinierten oralen Kontrazeptivum als Testsubstraten. Das AUC-Verhältnis für Midazolam lag mit Osavampator bei 0,88, für Ethinylestradiol bei 1,01 und für Levonorgestrel bei 0,87. Die Autoren stuften Osavampator deshalb nicht als CYP3A-Induktor ein.⁵

Das ist nützlich, aber kein Freifahrtschein für beliebige Kombinationen. Für viele denkbare Arzneimittelinteraktionen existieren schlicht noch keine klinischen Daten.

Sicherheit: bisher ordentlich, Langzeitdaten fehlen noch

In SAVITRI traten unter 1 mg bei 55,6 Prozent der Teilnehmer während der Behandlung unerwünschte Ereignisse auf, unter Placebo bei 42,9 Prozent. Kopfschmerzen wurden bei 11,1 Prozent unter 1 mg und bei 8,8 Prozent unter Placebo gemeldet. Somnolenz lag bei 6,7 gegenüber 3,3 Prozent. Unter 3 mg wurde Insomnie bei 6,4 Prozent berichtet, unter Placebo bei 2,2 Prozent.⁷

Schwere unerwünschte Ereignisse, Todesfälle oder als besonders relevant definierte Ereignisse wie Tremor oder Krampfanfälle wurden in dieser Phase-2-Auswertung nicht gemeldet. Das ist beruhigend. Eine Studie mit 183 Personen über acht Wochen kann seltene oder langfristige Probleme allerdings kaum erfassen.

Gerade bei einem AMPA-PAM bleibt Krampfsicherheit ein Thema, weil zu starke glutamaterge Erregung biologisch plausibel problematisch sein kann. Die breite präklinische Sicherheitsmarge ist deshalb relevant, ersetzt aber keine großen Human-Datensätze. Kombinationen mit anderen stark glutamaterg wirkenden experimentellen Substanzen, etwa bestimmten Racetamen, wurden kontrolliert praktisch nicht untersucht. Aussagen über sichere Kombinationen wären derzeit Spekulation.

2026 ist Osavampator ein echter Phase-3-Kandidat

Neurocrine führt Osavampator aktuell in Phase 3 für Major Depression bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf orale Antidepressiva. Das Programm umfasst drei akute randomisierte Studien mit Doppelverblindung und Placebokontrolle, eine weitere Untersuchung zum Erhalt der Wirkung nach erneuter Randomisierung sowie eine offene Langzeitstudie, die vor allem zusätzliche Sicherheitsdaten liefern soll. Erste Topline-Daten aus Phase 3 erwartet das Unternehmen 2027.⁸

Eine der registrierten akuten Studien plant rund 200 Teilnehmer und misst als primären Endpunkt die Veränderung des MADRS-Scores an Tag 56. Neurocrine besitzt die Entwicklungs- und Vermarktungsrechte weltweit außer Japan, wo Takeda die Rechte hält.

Für Deutschland, Österreich und die Schweiz heißt das derzeit vor allem: Osavampator ist ein Entwicklungswirkstoff. Es gibt keine reguläre Zulassung, keinen etablierten Apothekenpreis als zugelassenes Arzneimittel und keine zugelassene Selbstanwendung.

Einordnung

Tatsächlich gezeigt ist ein plausibler und gut charakterisierter Mechanismus mit breiter präklinischer Sicherheitsmarge, eine solide dokumentierte Pharmakokinetik und ein statistisch signifikantes klinisches Signal bei Depression – allerdings nur bei 1 mg, nicht bei 3 mg, und in einer einzigen Phase-2-Studie.

Überinterpretiert wird der Stoff vor allem an zwei Stellen: als „pflanzliches“ oder risikoarmes Ketamin-Äquivalent, obwohl beide Wirkstoffe an unterschiedlichen Stellen angreifen und kein direkter klinischer Vergleich existiert; und als Nootropikum für Gesunde, obwohl die einzigen Humandaten bei Gesunden lediglich eine pharmakodynamische Wirkung auf kortikale Erregbarkeit zeigen, keine belegte Verbesserung von Gedächtnis oder Konzentration.

Was noch fehlt: eine unabhängige Replikation des 1-mg-Signals außerhalb des firmengesponserten Programms, eine Erklärung dafür, warum 3 mg schlechter abschneidet als 1 mg, ein großer Sicherheitsdatensatz jenseits von acht Wochen, und schlicht die Phase-3-Ergebnisse selbst, die erst 2027 erwartet werden.

Der Stoff hat den Punkt überschritten, an dem er nur wegen eines interessanten Mechanismus Aufmerksamkeit verdient. Die Phase-2-Daten liefern ein echtes klinisches Signal, und 1 mg wird nun in einem großen Phase-3-Programm auf Reproduzierbarkeit geprüft. Wenn dieser Effekt 2027 hält, wird AMPA-Modulation bei Depressionen deutlich schwerer als reine Nischenidee abzutun sein.

Quellen

1. Suzuki A, Kunugi A, Tajima Y, et al. (2021): Strictly regulated agonist-dependent activation of AMPA-R is the key characteristic of TAK-653 for robust synaptic responses and cognitive improvement. Scientific Reports 11, 14532. DOI: 10.1038/s41598-021-93888-0. ↩ zurück zum Text
2. Hara H, Suzuki A, Kunugi A, et al. (2021): TAK-653, an AMPA receptor potentiator with minimal agonistic activity, produces an antidepressant-like effect with a favorable safety profile in rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior 211, 173289. DOI: 10.1016/j.pbb.2021.173289. ↩ zurück zum Text
3. O'Donnell P, Dijkstra FM, Damar U, et al. (2021): Transcranial magnetic stimulation as a translational biomarker for AMPA receptor modulation. Translational Psychiatry 11, 325. DOI: 10.1038/s41398-021-01451-2. ↩ zurück zum Text
4. Dijkstra F, O'Donnell P, Klaassen E, et al. (2022): Central nervous system effects of TAK-653, an investigational AMPAR positive allosteric modulator in healthy volunteers. Translational Psychiatry 12, 408. DOI: 10.1038/s41398-022-02148-w. ↩ zurück zum Text
5. Lin S, Ionescu A, Maynard-Scott J, et al. (2024): Effects of the selective AMPA modulator NBI-1065845 on the pharmacokinetics of midazolam or ethinyl estradiol-levonorgestrel in healthy adults. Clinical and Translational Science 17, e13791. DOI: 10.1111/cts.13791. ↩ zurück zum Text
6. Li L, Zhang Z, Liu X, et al. (2025): TAK-653 Reverses Core Depressive Symptoms in Chronic Stress-Induced Monkey Model. Biomedicines 13(6), 1389. DOI: 10.3390/biomedicines13061389. ↩ zurück zum Text
7. SAVITRI, NCT05203341. Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie, n = 183. ↩ 1 ↩ 2
8. Neurocrine Biosciences (2025/2026): SAVITRI-Auswertung und aktuelles Phase-3-Programm; zusätzlich ClinicalTrials.gov NCT06786624 und Neurocrine SEC Form 10-K 2025. ↩ zurück zum Text